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近幾十年來，載體型納米顆粒(NPs)因其長循環(huán)、靶向性以及豐富的多功能改造潛力等特點而廣泛的應(yīng)用在腫瘤治療、生物成像等生物醫(yī)藥領(lǐng)域以及納米農(nóng)藥領(lǐng)域。理想的納米藥物載體既要求在血液循環(huán)中獲得長循環(huán)時間又能夠促進腫瘤細胞對其攝取。納米藥物載體表面為負電荷時可避免蛋白吸附以獲得長循環(huán)時間，而促進腫瘤細胞對納米藥物載體攝取時又需要其表面為正電荷。為解決這一矛盾，利用腫瘤微酸環(huán)境設(shè)計制備的電荷反轉(zhuǎn)納米藥物載體越來越受到人們關(guān)注。本文利用一種新穎的納米顆粒制備方法一瞬時納米沉淀法(Flash Nanoprecipitation，F(xiàn)NP)，簡單快速的構(gòu)建了一種對pH快速響應(yīng)的電荷反轉(zhuǎn)納米顆粒。通過調(diào)節(jié)流速比、流速和聚合物的質(zhì)量比可系統(tǒng)的調(diào)節(jié)納米顆粒的尺寸、表面電荷以及熒光強度。同時研究了FNP法對納米顆粒形貌的影響。最后，對納米熒光顆粒的腫瘤成像應(yīng)用進行了研究。本文研究內(nèi)容包括以下幾個方面:
(1)分別合成了生物相容性和pH響應(yīng)性聚合物葡聚糖-b-聚（乳酸-羥基乙酸）(Dextran-b-PLGA)和聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-b-聚己內(nèi)酯(PDMAEMA-b-PCL)，并利用核磁共振氫譜(1H NMR)和凝膠滲透色譜儀(GPC)表征了聚合物的結(jié)構(gòu)、分子量和分散性。利用芘熒光探針法測定了聚合物的臨界膠束濃度。
(2)利用FNP法，制備了包載疏水模型藥物β-胡蘿卜素的電荷反轉(zhuǎn)納米顆粒Dextran/PDMAEMA/β-Carotene NPs。實驗發(fā)現(xiàn)隨著流速比（水相液流流速:有機相液流流速）的增大，納米顆粒的尺寸逐漸減小的同時納米顆粒的表面具有更高的電荷密度。同時，還可以調(diào)節(jié)兩種聚合物的濃度比來調(diào)節(jié)電荷反轉(zhuǎn)的臨界轉(zhuǎn)換點。
(3)利用FNP法制備了包載AIE染料(ED)的電荷反轉(zhuǎn)納米熒光顆粒Dextran/PDMAEMA/ED NPs。實驗中還發(fā)現(xiàn)可通過調(diào)節(jié)流速比來調(diào)節(jié)納米顆粒的熒光強度。利用FNP制備出長度約200nm的新穎的棒狀納米顆粒，簡單探討了FNP法對納米顆粒形貌影響。此外，納米熒光顆粒的尺寸和熒光都有很好的穩(wěn)定性。
(4)通過MTT法測試了Dextran/PDMAEMA/ED NPs的細胞毒性，結(jié)果表明在0-300μg mL-1的濃度范圍內(nèi)都無明顯的細胞毒性。激光共聚焦成像和流式細胞術(shù)都表明Dextran/PDMAEMA/ED NPs可在酸性的環(huán)境刺激下促進細胞對其攝取。同時共聚焦成像證明了棒狀Dextran/PDMAEMA/ED NPs能夠進入細胞核。最后小鼠體外成像實驗表明Dextran/PDMAEMA/ED NPs更多的富集于腫瘤部位。

    關(guān)鍵詞：
    納米藥物載體 熒光顆粒 電荷反轉(zhuǎn) 瞬時納米沉淀法 腫瘤成像
    作者：
    李猛
    學位授予單位：
    華東理工大學
    授予學位：
    碩士
    學科專業(yè)：
    制藥工程與技術(shù)
    導師姓名：
    曹松
    學位年度：
    2018
    語種：
    中文
    分類號：
    TQ421.324